探细胞“工厂”,寻抗癌手段!

来源:大洋网—广州日报| 2018-06-12 10:35:13| 作者:周洁莹

  广州创新英雄

  他出身部队大院,祖辈是志在浩瀚蓝天的空军指战员;他却转头钻进了微观的大千世界,探索人类健康最深层的奥秘——人体细胞内部的结构功能对疾病的影响。他原本有机会在海外最顶尖的科研机构继续工作,但他是军人的后代,和祖辈、父辈一样,“报效祖国”是从未改变的信念。在德国获得博士学位后,他来到广州,以28岁的年纪成为当时国内结构生物学最年轻的学术带头人,五年后在《自然》杂志发文破解了线粒体数十年的谜题,探索了人类健康第一杀手——肿瘤的根源。他就是中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室研究员、博士生导师高嵩。

  文/广州日报全媒体记者周洁莹

  通讯员欧晓芳、余广彪

  图/广州日报全媒体记者莫伟浓

  专题统筹:刘文亮、汤新颖、罗桦琳

  听从爷爷嘱托 学成归来报效祖国

  高嵩生于1983年,他的求学乃至科研之路有点“顺理成章”。他并不认为自己是典型的“学霸”,可能只是比别人多一点“幸运”,外加一点“专注”。2005年从武汉大学生科院毕业后,高嵩前往欧洲求学,先后在英国、德国从事人类致病微生物的结构蛋白质组学研究、人类免疫相关蛋白的结构生物学研究,其间还在大型公司从事结构生物学辅助的抗癌药物研发。

  由于博士期间表现突出,高嵩极有可能申请到第三方的Fellowship(学术奖金),从而去到世界顶级的实验室做博士后。回忆起回国的路,高嵩坦言,过程很简单。“近年来,国内乃至广州变化很大。在2010年左右,欧洲生活工作环境都还是很好的,如果能够留下对很多人来说是很有吸引力的。不过对于我来说,个人规划中从来没有‘留下’这两个字。我是部队大院长大的,出国的时候,爷爷一早语重心长地吩咐过,好好学,学好回来报效祖国。回国是走的时候就定好的。”

  2010年底,在海外留学期间取得了优异的成绩后,高嵩受邀参加了在广州举行的海外杰出青年学者座谈会,初步了解到广州和中山大学各方面的情况。随后,中山大学肿瘤防治中心(以下简称“中肿”)热情地邀请他再次到广州访问肿瘤防治中心,希望他加盟,并承诺给他提供独立领导课题组开展研究的机会。

  当时,国家刚刚开展了“青年千人计划”,为青年学者提供极具竞争力的科研启动基金和补贴,这对于有志独立开展研究工作的青年学者来说是非常有吸引力的。有了这样的契机,高嵩放弃申请海外实验室的博士后,通过“青千”计划直接回国。2012年,28岁的高嵩加入中肿,成为一名最年轻的PI(学术带头人)。他也是中肿引进的第一位“青千”。

  破解学术谜题 揭示线粒体融合机制

  在中山大学肿瘤防治中心,高嵩的主要研究方向依然是人类免疫以及肿瘤侵袭转移相关蛋白的结构和功能。2017年2月,高嵩团队在世界科技领域顶尖的英国《自然》杂志(Nature)发表了一项最新的研究成果,解析了人体细胞的重要组成“器官”——“线粒体”融合的机制,破解了细胞线粒体数十年的谜题。

  人体由数百万亿个细胞组成,其中绝大多数细胞中都含有一种名为“线粒体”的重要“器官”(细胞器),它是细胞的“能量工厂”。人们吸入的氧气分子最终会被逐级运输到线粒体上,并通过一系列化学反应为生命活动提供能量。线粒体有两层膜,线粒体膜的融合作用可以保持“能量工厂”的高效产出。如果这个环节出现问题,细胞中的线粒体就会呈现出碎裂的状态,从而使细胞的健康受到严重影响,人体也会因此患上各种疾病,例如多种神经退行性疾病,糖尿病,以及胃癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤。线粒体的融合是依赖一种名为mitofusin的蛋白质“机器”实现的。此前,人们对mitofusin的构造并不了解,它有哪些关键的零件,以及这些零件是如何共同作用的,一直没有答案。

  五年前,刚到广州不久,高嵩便决定带领课题组攻克这个科学难题。要了解mitofusin的构造,需要在0.1纳米,也就是要在所谓的原子尺度上进行观察。这种细微程度相当于一根头发丝的八十万分之一。高嵩团队克服了各种技术难关,成功地观察到了mitofusin的结构,揭示了线粒体融合这个极为重要的基本生命活动的过程,为研究相关神经退行性疾病和癌症的发病机制以及干预手段提供了信息。提及这项研究的现实意义,高嵩列举了其中的一种——对肿瘤免疫治疗的意义:“我们知道了细胞线粒体的融合机制,以后可以对人体对抗肿瘤的免疫细胞进行人为的‘武装’和‘改造’,修复、升级这些‘健康卫士’对抗肿瘤细胞的战斗力。当然,这些基础研究的成果抵达现实应用还需要时间。”

  爱上广州美食 最爱早茶吃“凤爪”

  刚回国入职时,肿瘤防治中心科研楼尚未完工。中肿的结构生物学研究平台可以说是高嵩从零开始一手搭建起来的。当时,为了让未来的实验室结构布局更规范合理,符合使用的要求,他戴着安全帽多次出入工地现场查看施工进度。实验室的结构、布局以及装修,都有他的构想。从测量、设计,到与施工方密切沟通,甚至连实验台的高度,都是高嵩在装修阶段亲自与厂家确定的尺寸。如今,高嵩的学生们都觉得实验台用起来特别顺手,高度刚刚好,不容易累。

  在中肿工作之余,他选择了置业在珠江南岸的广州塔附近,平时最爱到珠江边吹吹风、散散步。广州对于他来说,距离家乡武汉很近,气候也相近,很好适应。广州的开放、包容、创新的环境也让人如鱼得水。来到广州以后,他还爱上了广州美食中最接地气的一种——蒸凤爪。每次有亲朋好友来广州,高嵩都会带他们去喝早茶,向他们推荐一笼自己百吃不厌的蒸凤爪。

  高嵩

  2005年获武汉大学学士学位。2006年获英国圣·安德鲁斯大学硕士学位。2011年获德国马克斯·德尔布吕克国家分子医学中心/柏林自由大学博士学位。2012年2月入选国家“青年千人计划”,同年5月回国,任中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室研究员、博士生导师。

  创新感言

  对于初创阶段的青年科研人员来说,我觉得保持谦虚、踏实工作很重要;其次研究内容最忌跟风、盲目追热点。基础研究触及应用需要时间,它可能一时看不到产出,却是一切应用型研究的根基,是非常重要的。和经济大省的地位相匹配,广东对注重产出的应用研究以往比较重视,感觉现在基础研究方面的重视程度也在加大。

  研究领域

  人类免疫以及肿瘤侵袭转移相关蛋白的结构和功能

  链接

  细胞是人体结构和功能的基本单位。绝大多数细胞中都含有一种名为“线粒体”的重要“器官”(细胞器),它是细胞的“能量工厂”。线粒体有时呈线状,有时呈颗粒状,会融合和分裂,以适应细胞中正常的生理功能。线粒体的融合是依赖一种名为mitofusin的蛋白质“机器”实现的。人体中的mitofusin包含MFN1和MFN2两个构造极为相似的成员。这种机器锚定在线粒体的表面上,通过使用“GTP”小分子化合物“燃料”来实现不同线粒体的对接和融合。

  高嵩教授课题组在世界上首次解析了MFN1片段在不同GTP水解状态下的晶体结构,阐明了MFN1水解GTP的机制,并提出了MFN1介导线粒体外膜栓连的模型。这为进一步阐明线粒体外膜的融合机制以及线粒体形态的变化和相应生理功能的正常发挥之间的关系提供了研究基础。同时,还为研究相关神经退行性疾病和癌症的发病机制以及干预手段提供了信息。

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